"โปรตีนดัดแปลง" ก้าวใหม่ของการ "ฟื้นฟูความทรงจำในวัยชรา" ด้วยรักษาความเสื่อมของระบบประสาท

ดร.อนันต์ จงแก้ววัฒนา นักไวรัสวิทยา ไบโอเทค สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ (สวทช.) ได้โพสต์เฟซบุ๊ก Anan Jongkaewwattana ระบุว่า

ก้าวใหม่ของการฟื้นฟูความทรงจำในวัยชราด้วยโปรตีนดัดแปลง

ถ้านึกถึงสมองที่แก่ชราลง คนส่วนใหญ่นึกถึงมักจะเป็นเรื่องของการเสื่อมถอยของเซลล์ประสาทและความทรงจำที่เลือนหายไปตามกาลเวลา แต่เมื่อไม่นานมานี้นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบว่าความเปลี่ยนแปลงในสมองไม่ได้เกิดขึ้นเพียงแค่กับเซลล์ประสาทเท่านั้น แต่ยังรวมไปถึง "ระบบภูมิคุ้มกัน" ภายในสมองที่มีบทบาทสำคัญเช่นกัน เมื่อเราอายุมากขึ้น สมองจะเกิดภาวะการอักเสบเรื้อรังและมีการสะสมของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ทำงานผิดปกติ ซึ่งเชื่อว่าเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักที่ทำให้การทำงานของสมองถดถอยลง 

การทำความเข้าใจกลไกนี้จึงนำมาสู่ความหวังใหม่ในการหาวิธีรักษาหรือชะลอความเสื่อมของสมองในผู้สูงอายุ  งานวิจัยชิ้นนี้ใน Immunity ได้ตั้งคำถามและสมมติฐานที่น่าสนใจว่า หากระบบภูมิคุ้มกันเป็นตัวการสำคัญที่ทำให้สมองแก่ตัวลง เราจะสามารถออกแบบวิธีการรักษาที่เจาะจงไปยังเซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้เพื่อ "ย้อนวัย" หรือฟื้นฟูการทำงานของสมองได้หรือไม่ ทีมวิจัยเน้นไปที่เซลล์ภูมิคุ้มกันสองชนิดหลักในสมอง คือ T cells ซึ่งเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมเข้ามาในสมองมากขึ้นเมื่ออายุมาก และ "ไมโครเกลีย" (Microglia) ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันประจำถิ่นของสมองที่ทำหน้าที่ดูแลความเรียบร้อย แต่กลับกลายเป็นตัวก่อการอักเสบเมื่อแก่ตัวลง

ทีมวิจัยได้ทดลองในหนูที่มีอายุมาก โดยใช้วิศวกรรมโปรตีนเพื่อสังเคราะห์สารชีวภาพชนิดพิเศษที่สามารถส่งเข้าไปในสมองโดยตรงผ่านทางโพรงสมอง เพื่อเข้าไปปรับเปลี่ยนกลไกการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันในระบบประสาทอย่างจำเพาะเจาะจง การทดลองถูกแบ่งออกเป็นสองแนวทางหลักแนวทางแรกมุ่งเน้นไปที่ T cells ซึ่งพบว่าในสมองของหนูแก่จะมี T cells ที่มีลักษณะ "อ่อนล้า" หรือทำงานไม่เต็มที่สะสมอยู่จำนวนมาก จึงได้ทดลองใช้โปรตีนดัดแปลงที่เรียกว่า RIPR-PD1 ซึ่งทำหน้าที่เป็น Checkpoint inhibitor เข้าไปกระตุ้นเซลล์เหล่านี้ คล้ายคลึงกับหลักการที่ใช้ในการรักษามะเร็งด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด 

ในขณะที่แนวทางที่สองมุ่งเน้นไปที่การจัดการกับ "ไมโครเกลีย" (Microglia) ที่กำลังเกิดการอักเสบ โดยใช้โปรตีนไซโตไคน์ชนิดอินเตอร์ลิวคิน-10 (IL-10) ซึ่งมีคุณสมบัติในการลดการอักเสบ เพื่อพยายามปรับสมดุลสภาพแวดล้อมภายในสมอง โดยทีมวิจัยได้ทำการวิเคราะห์ผลลัพธ์ ตั้งแต่ระดับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ การแสดงออกของยีน ไปจนถึงการทดสอบพฤติกรรมและความสามารถในการจดจำของหนูทดลอง

เมื่อทีมวิจัยพยายามกระตุ้นการทำงานของ T cells ในสมองหนูแก่ พบว่าแม้จะสามารถกระตุ้นให้จำนวน T cells เพิ่มขึ้นได้จริงตามสมมติฐาน แต่ผลลัพธ์กลับกลายเป็นดาบสองคม เพราะการตื่นตัวของ T cells ไปกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาลูกโซ่ ส่งผลให้เซลล์ไมโครเกลียเกิดการอักเสบอย่างรุนแรง  แทนที่จะช่วยฟื้นฟู กลับกลายเป็นการซ้ำเติมภาวะความชราของสมองให้แย่ลง ซึ่งชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการกระตุ้นภูมิคุ้มกันเพียงอย่างเดียวโดยไม่คำนึงถึงผลกระทบข้างเคียงต่อเซลล์อื่น อาจไม่ใช่หนทางที่ถูกต้องในการฟื้นฟูสมอง   

ความสำเร็จของการศึกษานี้เกิดขึ้นเมื่อทีมวิจัยเปลี่ยนกลยุทธ์มาโฟกัสที่การปรับสมดุลด้วยโปรตีน IL-10 แต่พวกเขาก็พบอุปสรรคสำคัญคือ IL-10 ในรูปแบบธรรมชาติแม้จะช่วยลดการอักเสบในไมโครเกลียได้ แต่กลับมีผลข้างเคียงคือไปกระตุ้นให้ T cells หลั่งสารอักเสบออกมาต้านกันเอง ทำให้ผลลัพธ์ที่ได้ไม่ดีเท่าที่ควร เพื่อแก้ปัญหานี้ ทีมวิจัยจึงได้สังเคราะห์ "โปรตีน IL-10 ดัดแปลง" (Engineered IL-10 variant) ขึ้นมาใหม่ โดยออกแบบโครงสร้างให้มีความจำเพาะเจาะจงสูง โปรตีนดัดแปลงนี้สามารถออกฤทธิ์ระงับการอักเสบที่เซลล์ไมโครเกลียได้อย่างดีเยี่ยม แต่ถูกปรับลดความสามารถในการจับกับตัวรับบน T cells ลง ทำให้ไม่ไปกระตุ้นให้เกิดผลเสีย 

ดร.อนันต์ จงแก้ววัฒนา นักไวรัสวิทยา ไบโอเทค สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ (สวทช.)

ผลลัพธ์จากการใช้โปรตีนดัดแปลงนี้น่าสนใจมาก สมองของหนูแก่มีการอักเสบลดลงอย่างเห็นได้ชัด และสภาวะแวดล้อมในสมองเอื้อต่อการกำเนิดเซลล์ประสาทใหม่ (Neurogenesis) อีกครั้ง ในเชิงพฤติกรรม หนูทดลองแสดงออกถึงความอ่อนเยาว์ที่กลับคืนมา โดยสามารถทำกิจกรรมที่ซับซ้อนอย่างการสร้างรังได้ดีขึ้น และมีคะแนนการทดสอบความจำที่สูงขึ้น ซึ่งเป็นหลักฐานที่ยืนยันถึงการฟื้นฟูสมรรถภาพทางสมอง

งานวิจัยนี้เป็นการพิสูจน์ให้เห็นว่า "ภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับสมอง" (Brain Immunotherapy) นั้นมีความเป็นไปได้ การค้นพบว่าเราต้องแยกแยะผลกระทบต่อ T cells และไมโครเกลียออกจากกัน เป็นกุญแจสำคัญที่จะนำไปสู่การพัฒนายาหรือวิธีการรักษาโรคความเสื่อมของระบบประสาทในมนุษย์ เช่น โรคอัลไซเมอร์ หรือภาวะสมองเสื่อมตามวัยในอนาคต โดยมุ่งเน้นที่การปรับสมดุลของระบบภูมิคุ้มกันอย่างแม่นยำ แทนที่จะเป็นการกดหรือกระตุ้นภูมิคุ้มกันเพียงอย่างเดียว